从EB病毒感染的特殊性思考鼻咽癌的细胞学起源

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引言

鼻咽癌是我国南部省份和东南亚地区最常见的恶性肿瘤之一,其独具特色的生物学行为和流行病学特点使肿瘤学家尤其为之着迷:它为什么会有如此明确的地域分布?它与EB病毒之间的关系是通过什么样的机制建立起来的?与其它组织的恶性肿瘤比较,其分化谱系为什么会有诺大一部分是未分化?癌组织内大量浸润的淋巴细胞意义何在?说到底,鼻咽癌是如何发生的?山东大学齐鲁医院普外科姜润德

鼻咽癌与EB病毒之间的关系早在30多年前就开始被认识并逐渐确立起来[1],可以说没有哪一种人类肿瘤与病毒之间的关系达到如此密切的程度。大多数鼻咽癌是未分化型非角化性癌,这种癌无一例外地EB病毒阳性[2]。鼻咽癌患者血清中的抗EB病毒抗体滴度明显高于对照,而且与疾病的进展和预后呈一定的相关性[3]。甚至鼻咽癌高发区与低发区人群中血清的EB抗体水平也有明显的差异[4]。正因为EB病毒与鼻咽癌之间的这种关系,EB病毒已被国际癌症研究联盟(international agency for research on cancer, IARC)确定为Ⅰ类致癌物[5]。

而从另一个方面来说,似乎还没有其它的人类肿瘤与病毒之间的关系受到过如此广泛的争论。首先因为EB病毒在人群中的感染率非常之高,从世界范围看有90%的成人感染过EB病毒,而鼻咽癌仅仅发生于小部分人群,而且具有非常明确的地域分布[5]。许多人类良性疾病如传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis, IM)与EB病毒的感染有关,但却并不发展至癌[6];其次,EB病毒对真核细胞感染的专一性(人的或少数灵长类动物的B淋巴细胞[7])使其做为病原进行活体实验尚存在较大的困难,至今还没有可靠的实验动物模型来支持;再次,鼻咽癌是来源于鼻咽部粘膜上皮,但上皮细胞内并不存在EB病毒感染的特异性受体,也没有EB病毒潜伏感染的证据。甚至在癌组织周围的正常粘膜上皮也并未查到EB病毒,然而在鼻咽癌的原位癌阶段,我们却可以在癌细胞内查到EB病毒[2]。

只要矛盾存在,争论就不可避免,然而正是因为矛盾的存在,我们的认识才可能在争论中向前发展。结束争论的唯一方法就是将矛盾以合理的解释达到认识上的统一。既然EB病毒的感染与鼻咽癌的发生之间隐含着某种必然性,应该如何理解这种必然性?笔者认为,如果我们有勇气摒弃传统的思考方法,敢于在观念上对癌症发生的本质来一个换位的理解,我们或许恰恰会从目前所了解的那些令人费解的事实或线索中勾画出另一个鼻咽癌发生的轮廓。这里首先要提出两个值得思考的问题:第一,鼻咽癌是上皮性癌,但上皮性癌是否一定要来源于鼻咽部的粘膜上皮?第二,基因突变和基因表达水平的改变可能对癌细胞的生物学性状产生特征性的改变,但它们与癌症的发生之间到底孰为因果?也就是说,癌发生的机理是否一定要从基因上寻找答案[8]?

1. 鼻咽癌的细胞学来源

大多数通常意义的鼻咽癌是未分化型非角化性癌,电镜观察显示这种癌绝大多数既具有程度不等的鳞状分化,又或多或少地保留柱状细胞分化的痕迹,也就是说,鼻咽癌是一种以鳞状分化略占优势的双相分化的恶性肿瘤[9]。100%的癌细胞都带有EB病毒,对EB病毒的基因组分析显示肿瘤细胞内的EB病毒DNA只存在一种融合末端片断,提示病毒DNA是同源的,鼻咽癌是起源于同一克隆细胞的增殖 [10,11]。从上述两个事实我们推测,鼻咽癌并非起源于鼻咽部成熟鳞状上皮或柱状上皮的去分化,而是某种干细胞的克隆扩增。这种干细胞在上皮细胞特定微环境的诱导下,可以表达特定的鳞状上皮或柱状上皮相关蛋白和结构,而表现为一定的鳞状或柱状上皮分化的能力。接下来是问题的关键,谁又充当了鼻咽癌肿瘤干细胞的始祖细胞?

柱状上皮的干细胞储备细胞(reserve cells)和鳞状上皮的干细胞基底细胞(basal cells),尤其是鳞状上皮化生灶中的基底细胞一直被认为是鼻咽癌的起源细胞。但这些细胞很少有EB病毒DNA被检测到,有时仅见个别EBERs阳性B淋巴细胞浸润于上皮细胞间[3]。从以下存在的事实,我们推测可能存在这样的假设:假设B淋巴细胞不是终末分化细胞,或者B细胞的终末分化能力在某种因子的作用下可以被逆转,那么鼻咽部粘膜下的B淋巴细胞可能正是鼻咽癌的始祖细胞。

第一,只有人体的B淋巴细胞表面携带有EB病毒的特异性受体即C3d/EBV受体或CD21分子,EB病毒可以充当B细胞的克隆刺激物,B细胞在EB病毒的刺激下可以产生永生化、母细胞化及克隆性扩增。而且,只有人体的B淋巴细胞才可以成为EB病毒持续性感染的潜伏场所。鼻咽部粘膜上皮细胞既没有C3d/EBV受体(CD21),不能被EB病毒所感染,又不是EB病毒持久性潜伏感染的场所[12,13];第二,鼻咽癌的癌细胞表面可以携带有B细胞特有的分化标志,如CD21[14,15], CD23[14,15,16,17], CD24[18], CD40[15,19,20], CD70[19], CD80[19], CD86[19,21],但随着癌细胞的分化,这些CD分子的表达谱可能也会发生相应的变化,尤其CD21分子的表达将会减弱或消失[22,23];第三,大多数鼻咽癌的癌组织表现为“淋巴上皮样癌(lymphoepithelial carcinoma)”,鼻咽癌这个最早的命名就是因为癌组织内大量的淋巴细胞浸润而得来的,浸润的淋巴细胞多为B淋巴细胞[3,15,24]。现在“淋巴上皮样癌”的名称又被重新启用。从病理组织学中我们知道,在EB病毒感染的最初阶段,富含淋巴组织的鼻咽部粘膜下可以发生鼻咽淋巴组织增生(nasopharyngeal lymphoid hyperplasia, NPLH),NPLN的发生率在鼻咽癌高发区的正常人群中远较低发区为高[2];第四,从细胞形态上,常常可以发现一部分鼻咽癌的癌细胞胞核巨大,核仁明显,非常类似于何杰金淋巴瘤中的里-斯氏(Reed-Sternberg, H/R-S)细胞,这样的细胞就像何杰金淋巴瘤中的H/R-S细胞一样无一例外地表现为EB病毒阳性[9]。在细胞标志上,H/R-S细胞与鼻咽癌细胞具有以下相似之处:两者都表达Ⅱ型病毒基因产物,细胞表面表达相似的CD分子如CD40, CD70, CD80和CD95等[2]。而有意思的是,从已有的证据推测何杰金淋巴瘤中的H/R-S细胞正是来源于B淋巴细胞[25,26];第五,与EB病毒相关的其它恶性疾病如伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)[7]、B淋巴细胞淋巴瘤和何杰金淋巴瘤的肿瘤细胞目前都认为是B细胞起源;第六,从组织结构上看,鼻咽癌的癌细胞几乎总是位于粘膜下淋巴组织和疏松结缔组织内,常常与相对正常的上皮细胞有间隔。罕有肿瘤细胞侵入或融入表面良性被覆粘膜上皮[27],不像其它的上皮性肿瘤表现出明显的“癌样上皮”。

从以上事实我们推测,典型鼻咽癌的癌细胞可能就是来源于鼻咽部粘膜下的B淋巴细胞,这些B淋巴细胞在EB病毒的持续作用下产生永生化和母细胞化,然而在增殖的同时又受到鼻咽部粘膜上皮的诱导,而表达出特定柱状上皮或鳞状上皮的分化标记。在所产生的分化谱内,高分化癌可能更像上皮细胞,低分化癌更可能带有始祖B淋巴细胞的痕迹,并无一例外地表现为EB病毒阳性。

2.基因的突变和遗传物质的不稳定性

我们正处于生物医学发展的新纪元,20世纪后期生命科学一系列的重大发现就像20世纪初物理学的进展揭去原子的神秘面纱一样令人鼓舞。20多年以前,由于细胞癌基因和抗癌基因的发现,人们终于明白了癌症是一种遗传性疾病,这一发现使癌症研究从此发生了戏剧性的变化。我们不仅找到了导致肿瘤发生发展的许多遗传性损害,而更为重要的是,新技术的不断出现乃至人类基因组计划的蓬勃发展使我们有可能发现更多的与肿瘤相关的分子改变。由于肿瘤遗传物质的改变是发生在体细胞,因此我们也将癌症发生的基因突变理论称之为“体细胞突变理论(somatic mutation theory of carcinogenesis)[28]”。

在鼻咽癌的研究上,我们已经可以通过不同的手段,从细胞和分子的不同层面了解到了一些与鼻咽癌有关的分子生物学改变。通过比较基因组杂交(comparative genomic hybridization, CGH)和杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29,30]分析已经发现了若干在鼻咽癌中存在的基因扩增和染色体丢失,包括杂合性缺失(LOH)。而差异表达分析技术的应用揭示了许多在鼻咽癌肿瘤细胞中存在的差异表达基因[31]。常见癌基因和抗癌基因的突变和表达水平的改变也已经进行了广泛的研究[32]。然而,一个无可争论的事实是,在细胞和分子生物学诸多的数据面前,鼻咽癌发生的机理仍然甚至更加难以理解,究其原因是多方面的。其一,缺乏特异性:迄今我们在鼻咽癌中所发现的基因突变(不妨包括基因的扩增和缺失),大多数仅是在部分患者或部分癌细胞中存在,尽管各种突变出现的百分率可以不同,没有在全部哪怕是大多数病人中可查见的特异性基因改变;其二,变量太多:癌细胞的几乎每条染色体上都存在许许多多这样或那样的改变,这使得我们很难在诸多扑朔迷离的突变中划清主次;其三,不稳定性:基因的改变在不同的病人,在同一个病人的不同癌细胞都在随时间而不断地变化着。而我们所寻找的原因从根本上讲应该是有普遍意义的、具备一定的规律性的东西。

颇具讽刺意味的是,我们至今仍然不敢怀疑,恰恰是因为意义深远的“体细胞突变理论”禁锢了我们的思维。它使我们深信,癌症的发生就是一系列基因突变的结果,肿瘤细胞内杂乱的染色体核型和乱糟糟的基因突变不但被信奉为癌症产生的根本原因,而且也通常被当成基因治疗的靶点。对于鼻咽癌而言,我们也在试图像大肠癌那样从分子突变的水平来建立鼻咽癌发生的模型[27]。尽管我们并没有理由否认遗传物质的改变更有可能是癌症发生后的伴随现象而不是其原因。

虽然我们目前尚缺乏坚实的证据来阐述肿瘤细胞产生遗传物质不稳定性的原因,但我们仍然可以从以下的事实中发现一些线索。加上肿瘤细胞自身的原因,鼻咽癌细胞与其周围正常的细胞相比,其生存状况有以下特点:(1)由于EB病毒的持续性刺激,肿瘤干细胞处于持续的快速增殖状态,肿瘤细胞面临着更大的生存压力。适者生存,不适者凋亡,肿瘤细胞在保持高速增殖的同时,一方面表现出极高的瘤细胞凋亡率(肿瘤细胞可查见CD95/FAS抗原的高水平表达[20,33]和不伴有P53基因突变的P53蛋白高表达[3]),一方面其存活的细胞疲于增殖刺激性因子的持续刺激和缺氧、营养物不足和代谢物中毒等不利于增殖的各种因素的矛盾之中,不能完成圆满的细胞周期但又无法间断的细胞分裂这一矛盾的对立结果,可能是遗传物质产生不稳定性的主要原因;(2)肿瘤干细胞具有吞噬周围凋亡细胞的能力[34,35,36]。无处不在的肿瘤细胞吞噬现象,可能是使肿瘤细胞获得额外染色体的另一个重要原因,额外染色体可以是完整的或不完整的;(3)现代遗传学发现,那怕正常细胞的遗传物质也并非稳定不变的,遗传物质可以随细胞的环境、发育阶段和功能的不同而发生数量的改变和位置的重排;(4)至于肿瘤细胞基因表达水平的改变往往是肿瘤干细胞在特定的分化水平和增殖状态下的表达谱系,而非肿瘤细胞所独有;(5)肿瘤细胞的其它生物学特性如增殖的无限性、具备端粒酶的活性、促进血管的生成乃至易于脱落和侵袭转移等都是人体淋巴干细胞本身所具备,也非鼻咽癌肿瘤细胞所特有。

2002年12月周光召院士在北京大学首届“科学与中国”院士专家巡讲团的报告中,在论及非线性相互作用的开放系统时曾讲过这样的话:“在竞争、适应和选择的演化过程中,形成千变万化的结构和千姿百态的现象,必然性和偶然性相互作用,使得参数微调或者偶然的变故,就有可能激发自组织过程进行系统的内部调整,形成新的有序状态。或者脱离稳定的轨道,快速陷入混沌的漩涡”。生命现象也不会违背自然规律。在这里,鼻咽癌的发生――首先是淋巴干细胞在病毒作用下的竞争、适应和选择过程,过程的结局或者形成新的有序状态(病毒被清除,或者淋巴干细胞的增殖处于可控范围内),或者是迅速发生的干细胞增殖与分化的无序所形成的组织结构紊乱以及细胞内部染色体结构与基因表达的杂乱状态,正恰如非线性开放系统中的混沌态。而我们目前大多数的分子生物学研究仍是试图从已产生的的“混沌”中寻找事情发展的道理,其困难时可想而知的了。

在论及癌症发生的时候,除了主导因素(如EB病毒感染)之外,协同致癌因素的作用也应该受到重视。EB病毒作为B细胞特异性的克隆刺激物,感染机体后只在淋巴系统(如各种淋巴瘤)和鼻咽部上皮诱导并产生了恶性增殖。因此鼻咽部粘膜下和淋巴组织特殊的微环境必定在肿瘤的产生中具有决定性的地位。在所有值得考虑的致癌因素中,病人所处的环境因素和遗传因素仍然相对突出,而这或许是鼻咽癌产生独特的地理分布和种群分布的主要原因[27]。很可能的是,在特定的遗传背景下的群体,其环境和食物中的某种成份通过特定的机制扰乱了信号传导的关键环节,从而抑制或改变了鼻咽部增生干细胞的成熟分化。从发育生物学我们已经了解到,机体干细胞的分化方向和分化程度并非干细胞自主决定的产物,而是通过干细胞与其环境之间不间断的信号交流来介导。

根据上述假说,我们推测可能存在以下的鼻咽癌癌变模式,见图。

结语

在生命科学和分子生物学技术蓬勃发展的今天,癌症仍然是严重威胁人类健康的最主要杀手,其根本原因是在于我们对癌症的认识和理解尚未达到一个质的飞跃。从EB病毒的生物学行为和鼻咽癌特定的细胞表面标志,我们推测鼻咽癌的产生可能来源于未分化B淋巴细胞的克隆扩增;而基因突变理论尽管可以部分地解释癌症的生物学现象,但在理解鼻咽癌的成因时却存在不可回避的矛盾。淋巴细胞在体内条件下是否可以具备去分化的能力和多向分化的能力尚需实践来检验,然而这种换位思维的确提供了理解鼻咽癌发生的一种思路。

爱因斯坦说过,一种理论正确性的重要标志应该是其逻辑上的简洁性。我们有理由相信,鼻咽癌就像人类其它的疾病一样,其成因无论多么复杂,背后必然存在着一个共同的机制。这个机制不但使癌症发生的多种生物学现象变得易于理解,尤为重要的是,它暗示了肿瘤更有前途的治疗方向。对于鼻咽癌来说,其一,由于EB病毒是B细胞强烈的克隆刺激物,它对细胞的增殖刺激作用必然与病毒特定的基因产物有关,比较受到重视的有潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1, LMP1)、病毒核抗原1和2(EBV nuclear antigen 1 and 2, EBNA1,2)[7]。既然病毒基因组与人类基因组无同源序列,那么用反义技术设计病毒基因组的特异性抑制物,其副作用想必不会象其它的反义药物那样明显;其二,如果鼻咽癌的本质就是淋巴干细胞的未成熟分化,那么从另一个角度来看,我们更有理由通过改善鼻咽癌组织和细胞的微环境、诱导癌细胞向成熟分化来达到治疗目的,而不一定单纯地依靠清除和杀伤[37];其三,从免疫学的角度上,根据病毒特定的基因表达产物设计合成有效的病毒特异性疫苗:或者通过抗病毒抗体的介导来清除肿瘤细胞,或者从根本上消除EB病毒感染的隐患[7]。

[参 考 文 献]

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