骨髓增生异常综合征

别名:MDS
    骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndrome, MDS)是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患,其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常(dysplasia),导致无效造血以及恶性转化危险性增高。主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病,临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。MDS发病率约10/10万~12/10万人口,多累及中老年人,50岁以上的病例占50%~70%,男女之比为2:1。MDS30%~60%转化为白血病。其死亡原因除白血病之外,多数由于感染、出血,尤其是颅内出血。

优势科室:血液内科

发病部位:血液系统

骨髓增生异常综合征的病因
 本病确切病因不明。多发生在60岁以上的老年人,因此,年龄增长与发病之间也可能是有关联的。目前从许多有关的研究分析,MDS的发病可能并非单一的因素,而是多方面因素综合影响的结果。

  1.与接触放射线、苯和许多治疗癌症的药物,特别是烷化剂(包括氮芥、卡奠司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑等)、苯、氯霉素、乙双吗啉等的应用有关。

  2.20%~90%有细胞遗传学异常,如5q-、+8、-7、+19、20q+、11q-、7q-等。

  3.Ras癌基因和D-fms基因活化的突变。

  4.合成血红素的红细胞酶途径功能异常或血小板聚集功能的异常。

  5.其他,包括DNA病毒感染因素、体细胞突变、遗传因素、电离辐射或环境污染等。

  骨髓增生异常综合征的发病机制:

  已有大量证据表明,MDS和急性白血病一样,是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”,但目前其确切发病机制还不清楚。根据现有的资料,可能的机制有:

  (1)由于多种遗传学和表观遗传学改变,如基因突变或染色体异常导致造血细胞逐步由正常至问变进而发生恶变的一种多阶段的复杂病理过程。多种基因异常在MDS的发生发展中共同发挥作用。研究表明,因获得性体细胞的DNA损伤、基因组不稳定性、DNA损伤修复缺陷等原因所导致的碱基及DNA骨架结构的改变是MDS发生的起始分子生物学改变之一。MDS患者在诊断时30%~60%有持久的克隆性染色体核型异常,如5、7、8、11、20、21、3号染色体或复合型染色体异常。染色体的异常导致该部位基因的激活或失活,如5q部位包含了许多编码造血生长因子、造血生长因子受体的基因以及IRF-l基因等。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控,这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞浆苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成的。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤,如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常,会引起细胞增生分化的紊乱,导致MDS或其他疾病。在MDS发病初期,某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常,但仍可长期处于相对稳定阶段,此时患者临床病情稳定,仅有轻度贫血,白细胞、血小板减少。当这一异常克隆进一步恶化时,由此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血,染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常,生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血三系血细胞进一步减少,反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生,形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径:一种由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡,骨髓可转为增生低下,临床表现为造血功能衰竭,此为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变的急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病,仅极少数为急性淋巴细胞白血病,化疗效果差,常不易缓解,即使缓解,缓解期也短

  (2)免疫学异常和骨髓微环境的异常可能在该过程中发挥着促进作用。显示MDS免疫学异常的依据有:

  1)MDS患者的T细胞在体外抑制CFu-GM和CFU-E的生长。

  2)MDS骨髓细胞与环孢素A(CsA)共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率。

  3)MDS患者的T细胞受体β链变区(TCRVβ)基因分析,显示明显偏颇性,只有其Vβ基因库(vBrepertoire)中有限的几个基因,MDS自身细胞毒T细胞(TCL)对MDS造血克隆有选择性免疫攻击作用。

  4)10%或更多的MDS患者并发免疫性疾病。

  5)某些MDS患者用免疫抑制剂(CsA)治疗有效。

  另外,MDS患者骨髓基质中造血祖细胞受损,祖细胞与骨髓基质之间的“对话(crosstalk)”能力减低,从而影响祖细胞的生存和增殖。

  总之,MDS的发生和进展是一个多步骤过程。由于环境、职业等理化、生物因素或自发性突变,在易感个体中造成干、祖细胞的初始性变故(initiatlngevent)。这种受损的干、祖细胞一方面逐渐对正常干、祖细胞形成生长或存活优势,成为单克隆造血,另一方面诱发免疫反应,导致T细胞介导的自身免疫性骨髓抑制,进一步损害造血细胞的增殖和成熟。
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